Продукція інтерлейкінів 1β, 2, 4 та 10 при гострих та хронічних ішемічних порушеннях мозкового кровообігу

Abstract

У дисертації наведене теоретичне узагальнення і розв’язання наукового завдання, що полягає у з’ясуванні закономірностей продукції цитокінів – маркерів різних клітин запалення та імунної відповіді – моноцитів-макрофагів, Т-лимфоцитів-хелперів 1-го та 2-го типів (Th1 та Th2) – прозапальних (IL-1β, IL-2) та протизапальних (IL-4, IL-10) інтерлейкінів, а також загальноприйнятого маркера запалення – С-реактивного білка (СРБ) – при гострих – ішемічний інсульт (ІІ), транзиторна ішемічна атака (ТІА) – та хронічних (ХПМК) ішемічних порушеннях мозкового кровообігу в динаміці захворювання – до та після стандартного лікування (на 1-шу та 10-ту добу) – в залежності від тяжкості захворювання. У досліджені взяли участь 89 осіб обох статей, віком від 41 до 73 років – по 25 пацієнтів з ІІ, ТІА та ХПМК, а також 14 осіб контрольної групи. Групи були зіставні за статтю та віком. Використано наступні методи дослідження: імуноферментні – для визначення концентрацій інтерлейкінів та СРБ у крові, клінічні, клініко лабораторні та клініко-інструментальні – для обстеження пацієнтів та клініко патофізіологічних досліджень, статистичні – для математичного аналізу отриманих результатів. Встановлено спільність закономірностей продукції інтерлейкінів 1β, 2, 4 і 10 та СРБ при різних за перебігом та виразністю ішемічних порушеннях мозкового кровообігу. При ІІ, ТІА та ХПМК до лікування концентрації досліджуваних цитокінів та СРБ в периферичній крові значно зростають, що свідчить про наявність запалення. Збільшується продукція як прозапальних, так і протизапальних цитокінів, переважно перших, а з них – IL-2. Активується вроджений клітинний, адаптивний клітинний та гуморальний імунітет, найбільше – адаптивний клітинний. Після лікування рівні прозапальних цитокінів та СРБ вірогідно зменшуються порівняно з такими до лікування, але залишаються достовірно більшими за контроль, а концентрації протизапальних цитокінів продовжують наростати, що вказує на те, що запалення зменшується, але ще продовжується. Показано, що продукція цитокінів залежить від тяжкості захворювання. До лікування зі збільшенням тяжкості захворювання підвищується рівень у крові прозапальних цитокінів і СРБ та зменшується вміст протизапальних цитокінів, що, певно, пов’язано з наростанням виразності запального процесу. Після лікування зі збільшенням тяжкості захворювання, порівняно з першою добою спостерігається менш виразне щодо контролю підвищення продукції прозапальних цитокінів та СРБ і зниження – протизапальних цитокінів, що, очевидно, зумовлене зменшенням виразності запального процесу. Визначені кореляції вмісту в крові досліджуваних цитокінів між собою та з СРБ. При ІІ до лікування мається позитивний кореляційний зв’язок між концентраціями IL-1β та IL-2, IL-1β та СРБ, та негативний – між вмістом IL-2 та IL-10. Після лікування виявляється позитивний зв’язок між рівнями IL-1β та IL-2, IL-1β та IL-4, та негативний – між концентраціями IL-1β та IL-10, IL-4 та IL-10. При ТІА на 1-шу добу мається негативна кореляція між концентраціями IL-4 та СРБ. При ХПМК на 1-шу добу мається помірний позитивний зв'язок між концентраціями IL-1β і IL-10 та IL-10 і СРБ; на 10-у добу – між вмістом IL 1β і IL-10. Кореляції, що виявляються до лікування, вказують на синергізм між прозапальними речовинами та антагонізм – між про- та протизапальними цитокінами. Після лікування кореляційні зв’язки між показниками змінюються на протилежні, зменшується сила негативних та з’являються позитивні зв’язки між про- та протизапальнми цитокінами, виникають негативні зв’язки між протизапальними цитокінами, що відбувається на тлі менших рівнів прозапальних цитокінів і більших – протизапальних та, вочевидь, відображає динаміку захворювання та ефективність лікування. На підставі виявлених кореляцій показано, що одні з досліджуваних речовин можуть бути предикторами продукції інших на той же час. Зокрема, рівні про- та протизапальних цитокінів у крові до лікування можуть бути предикторами концентрації СРБ у крові на цей час. Так, при ІІ предиктором вмісту СРБ у крові на 1-шу добу може бути концентрація IL-1β, при ТІА – вміст IL-4, при ХПМК – рівень IL-10. Це свідчить, що цитокіни можуть використовуватися як маркери запальної реакції нарівні з СРБ, можливо, ще більш чутливі, ніж СРБ, оскільки продукція СРБ є наслідком дії цитокінів. З’ясовано, що концентрації досліджуваних речовин у крові до лікування можуть бути предикторами їх рівнів після проведеного лікування. Так, при ІІ вміст IL-1β на 1-шу добу може бути предиктором концентрацій IL-4, IL-10 та СРБ на 10-ту добу; відповідно, кількість IL-2 – рівнів IL-1β, IL-4 та IL-10; вміст IL-10 – концентрації IL-4; рівень СРБ – кількостей IL-1β, IL-2 та IL-4. При ТІА вміст IL-4 у крові на 1-шу добу може бути предиктором рівня IL-10 на 10-ту добу. При ХПМК кількість IL-1β на 1-шу добу може бути предиктором концентрації IL-10 на 10-добу; відповідно, вміст IL-10 – рівня IL-1β; концентрація CРБ – кількостей IL-1β та IL-10. Ці дані мають значення для прогнозування перебігу захворювання та оптимізації спектру досліджуваних речовин, використовуваного з діагностичною метою. Шляхом порівняння продукції цитокінів між досліджуваними захворюваннями, встановлено, що до лікування рівні прозапальних цитокінів при гострих порушеннях мозкового кровообігу більші за такі при ХПМК, і найбільші вони при ІІ. Навпаки, концентрації протизапальних цитокінів при ХПМК вищі за такі при гострих порушеннях. Це, очевидно, пов’язано з антагоністичнми відношеннями про- та протизапальних цитокінів та особливостями перебігу захворювань. Рівень СРБ найвищий при ІІ та менший при ТІА та ХПМК. Таким чином, запалення найбільш виразне при ІІ, менш виражене при ТІА та ще менше – при ХПМК, що, у свою чергу, певно, зумовлене тим, що при ІІ пошкодження найбільше, при ХПМК менше, але перманентне, тривале, а при ТІА – короткочасне. Після лікування концентрації прозапальних цитокінів при всіх досліджуваних нозологічних одиницях зменшуються, але, як і до лікування, є найбільшими при ІІ; при цьому, на відміну від першої доби, вони стають проміжними при ХПМК та найменшими – при ТІА. Рівень IL-4 залишається найвищим при ХПМК та найнижчим – при ТІА; вміст IL-10 стає найбільшим при ІІ та найменшим – при ХПМК. Рівень СРБ залишається найвищим при ІІ, проміжним при ХПМК та найменшим при ТІА. Той факт, що після лікування запалення при ХПМК переважає над таким при ТІА, очевидно, пояснюється тим, що хронічне запалення при ХПМК підтримується і під час ремісії, а гострий процес при ТІА стихає. Ці дані підтверджуються тим, що найбільше кореляційних зв’язків та найбільшої сили до лікування, після лікування та між 1-ю та 10-ю добою спостерігається при ІІ, менше та меншої сили – при ХПМК та найменше – при ТІА. Отримані результати мають теоретичне та практичне значення. Вони розширюють та поглиблюють існуючі уявлення про механізми гострих та хронічних ішемічних порушень мозкового кровообігу, зокрема, про продукцію цитокінів при ІІ, ТІА та ХПМК при виникненні чи загостренні захворювання та у ході лікування, спільність та відмінності у цитокінових механізмах цих захворювань. Також вони можуть бути використані для розробки нових методів діагностики, прогнозування та патогенетичної терапії гострих та хронічних ішемічних порушень мозкового кровообігу. Зокрема, вони є важливими для обґрунтування доцільності включення протизапальних препаратів у патогенетичну терапію ІІ, ТІА та ХПМК. Визначення продукції цитокінів може служити додатковим діагностичним та прогностичним критерієм перебігу цих захворювань та ефективності лікування. Створено низку регресійних моделей для прогнозування величин досліджуваних показників в залежності від концентрацій інших досліджуваних речовин у крові – до лікування, після лікування, а також між термінами дослідження. Вони дають змогу прогнозувати перебіг захворювання та оптимізувати спектр досліджуваних речовин, використовуваний з діагностичною метою.